바이오리엑터 (Bioreactor) 는 무엇일까요?

안녕하세요. 바이오길라잡이입니다.

이번 글에서는 현재 바이오의약품 시장에서 가장 많이 사용되고 있으며 필수로 생각되고 있는 바이오리엑터(Bioreactor)에 관련된 글을 적어보고자 합니다. 바이오리엑터는 세포를 대량으로 생산할 때 사용되는 장비 중에 하나로 우리나라 말로 표현하면 '생물 반응기'라고 불리고 있습니다. 바이오리엑터는 세포배양을 위해 만들어진 장비로, 연구소 scale의 benchtop bioreactor, 의약품 생산 및 pilot scale에서 가장 많이 사용되고 있는 single use bioreactor 마지막으로 블락버스터 바이오의약품과 같이 수요가 많은 의약품을 생산하기 위해 구축하는 stainless bioreactor로 크게 3 가지고 분류할 수 있습니다. 지금부터 이 3가지 바이오리엑터를 분류하여 설명해 보도록 하겠습니다.

 

 

바이오리엑터에 대해서 먼저 알아보자!

바이오리엑터는 보통 부유세포 즉 어떤 액체 안에서 떠돌아다니면서 자라는 형태의 세포를 배양하기 위한 기기 중에 하나입니다. 말 그대로 반응기인데요, 바이오리엑터 안에 세포를 넣고 교반을 시키면서 세포가 잘 자랄 수 있도록 최적의 조건을 control 할 수 있도록 만든 장비라고 생각하시면 됩니다. 우리가 흔히 산도라고 불리는 pH, 온도, 용존산소량, 교반속도 와 같이 세포배양이 매우 중요한 요소들을 컨트롤해 주면서 세포가 최대한 오래 살면서 세포가 만들어내는 단백질의 생산성을 높여주는데 그 목적이 있습니다. 바이오리엑터는 현재 바이오의약품 시장에서 scale-up 관련된 필수장비로 여겨지고 있으며, 이와 관련된 여러 가지 연구와 여러 가지 공정들을 통해 많은 의약품들이 허가를 받고 시판되고 있습니다. 그만큼, 바이오업계에서는 이 바이오리엑터를 이용하여 얼마나 효과적이고 높은 생산성을 확보할 수 있는 공정을 만드는지가 매우 중요하다고 할 수 있습니다.

 

1. Benchtop Scale Bioreactor (연구단계에 사용되는 작은 size의 바이오리엑터)

흔히 benchtop bioreactor는 연구소에서 가장 많이 사용되는 바이오리엑터 종류 중의 하나입니다. 큰 용량의 생산단계에서 많이 만들어내기 위해서 선행되어야 하는 공정개발 단계가 있는데, 이 작업은 보통 연구소에서 진행하게 되고 이 과정에서 연구소에서는 benchtop scale의 바이오리엑터를 많이 사용하고 있습니다. vendor에 따라 각 브랜드에서 판매하고 있는 용량들은 다르지만 대부분 1L부터 15L까지 배양할 수 있는 용량으로 바이오리엑터를 판매하고 있습니다. 우리나라에서는 대표적으로 Sartorius, ThermoFisher, Eppendorf, Cytiva와 같은 회사의 제품을 많이 사용하고 있습니다. 연구소에서는 flask 단계에서 1차적으로 세포가 잘 자랄 수 있는 환경을 screening 하고 이 조건을 바탕으로 바이오리엑터에서 좀 더 세포배양에 최적화된 공정을 연구한다고 보시면 됩니다. 주로 pH, 온도, 교반속도, 용존산소량의 조건을 확립하고 그 외에도 세포에게 주입되는 영양분이 되는 Feeding(먹이)이라는 물질을 screening 하여 적용하였을 때 어떤 조건과 어떤 타이밍에 넣는 것이 좋은 것인지 확인하는 단계에서도 바이오리엑터를 사용하게 되고 여기서 개발된 공정은 생산단계에 적용할 수 있도록 고려하여 추후에 생산 사이트 (GMP)에 기술이전을 하게 됩니다.

 

2. Sinlge Use Bioreactor (일회용 생물반응기)

제목 그대로 일회성으로 사용하고 버리는 바이오리엑터입니다. 여기서 많은 분들이, "한 번만 사용하고 버리면 매번 장비를 사야 되는 건가?"라고 생각하실 수 있는데요 그게 아니라 장비의 hardware는 한 번만 구매를 하시게 되고 그 hardware에 장착되는 plastic bag을 매번 구매를 하여 배양을 진행하는 것입니다. 일회용 생물반응기는 plastic bag에 세포의 먹이가 되는 배지와 세포를 넣고 배양을 하는 system으로 bag은 한 번 사용하고 재사용하지 않기 때문에 통상 일회용 즉 single use라고 불립니다. 현재 시중에 판매하고 있는 singel use bioreactor 역시 각 브랜드에서 판매를 하고 있습니다. 50L부터 최대 2,000 L 용량까지 판매를 하고 있으나 약 2년 전부터 ThermoFisher라는 회사에서 5,000L까지 배양이 가능한 single use bioreactor를 판매하는 것으로 확인됩니다. 

기본적으로 plastic bag을 사용하기 때문에 제한적인 부분이 몇 개 있습니다. 일단 세포의 원활한 성장을 위해 맞춰주는 용존 산소량 (DO)이라는 요소가 있는데, 이 DO 조건을 맞추기 위해서는 air, oxygen 등을 주입하는데 너무 많은 양의 가스가 필요하여 공급되는 경우에는 bag의 압력이 많이 걸려 터질 수 있는 위험이 있다는 위험성이 있어 너무 큰 용량으로 제작되지 못하는 단점이 있습니다. 물론 각 브랜드마다 bag에 대한 강도 실험과 여러 가지 실험을 하겠지만 유저 입장에서는 이런 부분이 아무래도 많은 걱정이 될 수밖에 없습니다.

반면에 생산시설을 처음 세팅하는 경우에는 초기 투자비용이 적고 plastic bag의 변경에 대해서도 쉽게 접근할 수 있으므로 유동적인 측면에서는 굉장히 유리한 바이오리엑터 시스템입니다

 

3. Stainless Bioreactor (스테인리스 바이오리엑터)

우리나라의 CMO를 이끌어가는 큰 회사들은 기본적으로 Stainless Bioreactor 시스템을 구축하고 있습니다. 삼성바이오로직스, 셀트리온이 대표적인 회사라고 할 수 있는데요, Stainless bioreactor의 경우 굉장히 수요가 많고 많은 양을 생산해야 하는 바이오의약품의 경우 필수라고 할 수 있습니다. 기본적으로 삼성바이오로직스도 한 개의 Stainless bioreactor가 최대 15,000 L 용량으로 세팅되어 있습니다. 참고로 이런 설비를 바탕으로 삼성바이오로직스는 단일 공장 규모 전 세계 최대 capacity를 보유하고 있습니다. 

일단 Stainless bioreactor는 말 그대로 stainless 재질로 전부 이뤄진 바이오리엑터입니다. 가스가 주입되는 배관부터 영양분을 공급해 주는 배관까지 전부 stainless로 설비가 되어 있어 초기 세팅 비용이 많이 들어가는 단점이 있으며, 한 번 생산에 문제가 생겼을 경우 많은 비용적인 손해가 발생된다는 위험성도 있습니다. 그리고 한번 제작된 설비에 대해서 변경이 필요한 경우 불가피하게 비용적으로나 시간적으로 많은 것이 소요되는 단점이 있습니다. 하지만 한 번에 많은 양을 생산할 수가 있는 장점이 있기 때문에 생산공정에 대한 control 시스템이 잘 구축이 되어 있다면 매우 효과적인 장비라고 할 수 있습니다.

 

오늘은 바이오의약품 시장에서 많이 사용되고 있는 바이오리엑터에 대해서 간단히 설명하면서 대표적인 바이오리엑터 타입에 대해서도 설명을 해보았는데요 세부적인 부분은 계속 다뤄볼 예정이니, 오늘은 바이오리엑터가 어떤 것들이 있는지 한 번 둘러보는 정도로 가볍게 보시면 좋을 것 같습니다