바이오 의약품 대량 생산, 생산 용량보다 효율성이 중요하다

안녕하세요. 바이오길라잡이입니다

오늘 글에서는 바이오의약품 대량 생산에 관련된 이야기를 좀 나눠보고자 합니다. 이 전 몇몇 글에서 현재 우리나라의 전반적인 바이오산업의 메인은 CMO, CDMO라고 하였습니다. 즉 현재는 연구의 성과를 기대하기보다는 얼마만큼 잘 생산하는지가 매우 중요하다고 할 수 있습니다. 불과 10~15년 전만 해도 바이오의약품의 대량생산을 위해서 무조건적으로 용량을 키우는 기술 즉, scale-up에 대한 기술개발이 매우 중요한 포인트였지만 지금의 바이오의약품 시장에서는 무조건 용량을 키우는 것이 전부가 아니라 오히려 용량은 줄이면서 기술적으로 생산량을 증진시키는 쪽으로 전반적인 트렌드가 움직인다고 할 수 있습니다. 오늘은 최근 바이오의약품 시장의 생산기술은 어떤 곳으로 트렌드가 이어지고 있는지 살펴보도록 하겠습니다.

 

 

1. 세포주 기술의 발전

세포주 (Cell Line) 개발 기술의 발달은 현재 생산기술에 많은 영향을 미쳤습니다. 세포주는 어떤 특정 유전자 예를 들어 항체를 생산하기 위해서 필요한 항체를 암호화하고 있는 유전자를 포함하고 있는 세포를 말하는데, 과거에는 좋은 세포주를 잘 만들어서 확립하면 최대 생산량은 1g/L 정도의 생산성을 가지고 있었습니다. 하지만 최근에는 배지의 발달과 세포주 개발 기술의 발전으로 인해서 평균적으로 세포주가 가지는 생산능력은 약 2~3g/L 정도이며, 최대 5g/L까지도 발표된 경우도 있었습니다. 이 말은 다시 이야기하면 원래 바이오의약품을 1,000L에서 생산해야지만 수요를 맞출 수 있던 시대에서 이제는 300~500L의 용량으로 생산하더라도 현재 시장의 수요를 맞출 수 있다는 말과 같다고 볼 수 있습니다. 그래서 최근에는 Scale-up이라는 의미가 조금은 예전에 비해서 많이 힘을 잃었다고 할 수 있습니다.

 

2. 배지(Media) 기술의 발전

배지는 세포가 자라는데 필요한 기본적인 영양분을 제공하는 액체를 말합니다. 세포가 이 배지에 떠다니면서 단백질을 만들어 배출하게 됩니다. 어떻게 보면 배지기술의 발달은 세포주 기술과도 어느 정도 연관성이 있다고 할 수 있습니다. 배지 기술이 발전되었다는 소리는 예전에 비해서 세포에게 필요한 영양분, 아미노산의 조합 혹은 더 좋은 성분을 추가하여 세포가 이 배지의 영양분을 활용하여 증식할 때 좀 더 많은 단백질을 생산할 수 있도록 유도한다고 생각하면 됩니다. 특히 배지는 생산성의 단편적으로 볼 것이 아니라 결국 이 배지에서 자란 세포가 만들어내는 단백질의 Quality에도 영향을 미치는 주요한 파라미터이기도 합니다. 배지가 만들어지는 기술 발전에 의해 세포주뿐만 아니라 세포주의 능력을 극대화시켜 주기 위한 연구의 일환인 공정개발 측면에서 조금 더 많은 생산성을 확보할 수 있는 공정을 셋업 하기에 용이해졌습니다.

 

3. Sinlge Use 기술의 발전

최근 바이오의약품 시장에서는 일회용 제품들이 많이 사용되고 있습니다. 소모품은 물론이고 바이오리엑터, 그리고 정제를 하는 FPLC와 같은 장비들도 일회용 콘셉트로 제작되어 판매하고 있습니다. 기존에 이러한 일회용 즉 업계에서는 Single use라고 불리는 이러한 콘셉트가 없었기 때문에 모든 장비들은 stainless로 구성된 제품만 판매가 되었습니다. Stainless 제품의 경우 초기 투자비용이 매우 큽니다. 모든 facility를 스테인리스로 구성하기 때문에 비용이 많이 들고 설비를 구축하는데 시간이 또 많이 든다는 단점이 있습니다. 하지만 single use 콘셉트가 자리를 잡기 시작하면서 초기 들어가는 비용이 많이 줄어들게 되었고, 설비를 구축하는데 필요한 시간이 따로 없기 때문에 바로 생산에 적용할 수 있다는 장점이 있습니다. 예를 들어, sinlge use 콘셉트의 바이오리엑터는 장비는 stainless로 구성되어 있습니다. 하지만 배양은 stainless 장비에 장착하여 사용하는 plastic bag에 세포와 배지를 넣고 배양을 합니다. 이 plastic bag은 배양이 종료되면 스테인리스 장비로부터 분리하여 멸균처리 한 다음에 통째로 폐기를 하면 됩니다. 그리고 다음에 배양을 하게 되면 Plastic bag만 추가 구매하여 또 배양을 하고 끝나면 버리고 이런 식으로 활용하는 콘셉트입니다. 하지만 설명한 대로 Bag을 이용한 배양방법이기 때문에 매우 큰 용량으로 개발하기가 어렵다는 단점이 있습니다. 현재는 Thermo Fisher에서 나오는 Dynadrive라는 single use 바이오리엑터가 최대 5,000L까지 판매하고 있으며, 그 외 다른 Vendor의 경우 최대 2,000 L 용량의 바이오리엑터까지만 판해하는 것으로 알 고 있습니다.

 

3.1 왜 single use가 trend가 되었을까?

1번과 2번에서 발한 기술들이 발전됨에 따라 예전과 같이 큰 용량의 설비를 갖추어야 할 필요성이 많이 떨어지게 되었습니다. 물론 글로벌하게 매우 많이 판매가 되는 휴미라와 같은 거대 의약품의 경우 single use 콘셉트를 이용하여 생산을 한다면 엄청나게 많은 장비를 사서 생산을 해야 하기 때문에 stainless 바이오리엑터를 활용하여 한번에 많은 양을 생산해야 합니다. 우리나라에서는 당연히 삼성바이오로직스가 우리나라뿐만 아니라 전 세계적으로 단일 유닛으로 가장 큰 바이오리엑터를 보유하고 있습니다.

하지만 대기업이 아닌 중견기업이나 중소기업 입장에서는 큰 스테인렌스 바이오리엑터 설비를 구축하기에는 비용적인 부분이 너무 부담이 되기 때문에 single use 장비들로 눈을 돌리고 있는 게 사실입니다. 즉 경제성을 고려하고 즉시 전력으로 사용하기에는 single use가 stainless에 비해서 매우 유리하기 때문입니다. 그리고 single use의 경우 bag을 사용하고 공정이 끝나면 통째로 폐기하기 때문에 사실상 동일한 장비에서 다른 공정을 진행하더라고 큰 무리가 없습니다. 하지만 stainless 바이오리엑터의 경우에는 A라는 배치를 하고 나서 cleaning 과정을 strict 하게 진해해야 합니다. 그렇지 않으면 B라는 새로운 생산을 할 때 A 배치 생산에서 발생한 잔존물들이 B 생산에 섞여 들어가게 되어 소이 말하는 Cross contamination(교차오염) 이슈가 발생할 수 있습니다. 정리하자면 stainless에 비해서 single use가 경제적으로, 공정의 단순화적인 측면에서도 매우 유리하다는 것을 알 수 있습니다. 그렇기 때문에 이제는 GMP에서는 오히려 sinlge use 장비들의 도입이 전 세계적으로 트렌드가 되고 있습니다.

 

4. 세포치료제 시장의 확장

왜 세포치료제 시장의 확장이 바이오의약품의 생산 용량에 영향을 준다고 말할 수 있을까요? 그것은 바로 세포치료제의 대부분은 환자 본인의 맞춤형 의약품이기 때문입니다. 항체의 경우 세포가 많이 만들어서 여러 사람이 치료제로 구매하여 사용할 수 있지만, 세포치료제 특히 면역세포치료제 (CAR-T와 같은)는 환자 맞춤형 치료제 콘셉트입니다. 이 말은 곧, 항체처럼 굳이 많은 양을 만들 필요가 없다는 것을 의미합니다. 환자 한 명에게 효과를 볼 수 있을 만큼의 세포만 확보가 되면 되기 때문에 굳이 엄청나게 큰 용량의 장비가 필요하지 않습니다. 이러한 바이오의약품 시장의 경향성도 역시 바이오의약품의 생산 용량에 많은 변화를 주었다고 할 수 있습니다.

 

오늘은 바이오의약품 대량생산에서 필수라고 할 수 있는 Scale 즉 생산용량에 대해서 적어보았습니다. 예전에는 무조건 많이, 무조건 크게라는 것이 경향성이었다면, 이제는 효율적이면서 간편하고 공정의 단순화에 초점을 맞추어 효과적이고 손쉽게 생산하는 방법이 최근 바이오의약품 대량 생산의 트렌드라고 간단히 정리할 수 있을 것 같습니다.